Sindrome de li-fraumeni

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SÍNDROME DE LI-FRAUMENI - LFS

1. INTRODUÇÃO

A síndrome de Li-Fraumeni (LFS) caracteriza-se por mutações na linhagem germinativa, principalmente no gene TP53 (1). Esse gene funciona como um guardião do genoma, evitando a proliferação de uma célula que tenha um dano genético (2). Essas alterações gênicas proporcionam uma alta taxa de tumores malignos na infância e em adultos jovens, sendoas conseqüências de suas alterações profundas. Embora a mutação hereditária no TP53 seja muito rara nos diferentes cânceres humanos, ela tem sido freqüentemente detectada na LFS (3). Evidências sugerem que a proteína p53 exerce uma regulação na progressão do ciclo celular, assim como no mecanismo de morte celular programada, em resposta à lesão do DNA (13).
As mutações do gene supressor de tumorTP53 em células germinativas tem sido demonstradas em 70% das famílias com diagnóstico clínico de LFS (4) . A mutação do TP53, que é a mais freqüente alteração genética detectada nos cânceres humanos, inativa as funções regulatórias de crescimento celular, causa a perda da atividade supressora de tumor e, em alguns casos, confere uma função promotora do tumor, com a ativação de genes envolvidosna proliferação celular, no aumento da sobrevida da célula e na angiogênese (5).
Clinicamente essa síndrome afeta crianças e adultos jovens caracterizando-se por um grande espectro de tumores, incluindo tumores de partes moles, sarcomas ósseos, tumores de cérebro, da adrenal e de mama pré-menopausa (6). O diagnóstico clínico se faz através de critérios que relacionam o número de neoplasias, aidade em que surgem, os tipos e a distribuição dentro da família (7).
A LFS é considerada uma desordem autossômica dominante negativa, padrão de herança característico de moléculas como a proteína p53. Esse padrão ilustra a complexidade genética que está por trás das mutações e justifica o crescimento das investigações no campo da patologia molecular.
A LFS está relacionada a uma alta taxa demortalidade em conseqüência das diferentes localizações das neoplasias e das repercussões sistêmicas por elas provocada. Não há um tratamento definitivo para familiares portadores dessa síndrome, entretanto, a detecção precoce da mutação poderá fornecer informações e orientar para futuras intervenções.

2. HISTÓRICO

3. INCIDÊNCIA

A mutação do gene TP53 aumenta em 25 vezes a chance de umapessoa de 50 anos desenvolver câncer se comparada com a população em geral (9). Em famílias portadoras da LFS, a probabilidade de desenvolver qualquer câncer invasivo (excluindo carcinomas de pele) em torno de 50% aos 30 anos, enquanto que na população em geral somente 1% desenvolve câncer. Mais de 90% dos portadores da mutação gênica desenvolverão câncer (8).
Hisada et al. (1998) quantificaram aincidência de segundo e terceiro câncer em indivíduos originários de 24 famílias com diagnóstico de LFS, entre 1968 e 1986. Das 200 pessoas com diagnóstico de câncer compatível com LFS, 30 (15%) desenvolveram um segundo tipo de câncer e 8 indivíduos (4%) desenvolveram um terceiro, enquanto 4 (2%) desenvolveram um quarto tipo. Além disso, o risco relativo de ocorrência de um segundo câncer foi de5.3, com ocorrência de 57% de segundo câncer 30 anos depois de diagnosticado o primeiro.

4. ASPECTOS CLÍNICOS

A LFS foi inicialmente organizada através de observações clínicas seguidas de estudos epidemiológicos. Existem outros tumores freqüentemente observados nessa síndrome como melanoma, neoplasias gonadais, carcinomas de pulmão, pâncreas, próstata, entre outros (3).

Após inúmerasobservações de famílias com um grande número de neoplasias e de acometimento de crianças e de adultos, foram elaborados critérios para o diagnóstico da LFS:

1- Uma família incluindo dois parentes de primeiro grau com cânceres pertencentes ao espectro da LFS, sendo um dos parentes afetado antes dos quarenta e cinco anos (7).
2- Crianças ou adultos jovens com um raro tumor em relação a...
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