Prolactina roedores e humanos

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Hormonas e Mecanismos de Acção Hormonal

What can we learn from rodents about Prolactin in Humans?
Alexandra Abreu Joana Ramos
Doutoramento em Biomedicina

Introdução
• A PROLACTINA (PRL):
▫ É uma hormona da Hipófise ▫ É essencial para o início da lactação em humanos, roedores e restantes mamíferos diferindo para

outras espécies ▫ No homem é produzida em vários tecidos ▫ Nos roedoresé produzida na hipófise

Introdução
• A maioria dos estudos sobre a PRL é feita em roedores
▫ tem grande capacidade de reprodução

▫ tempo de gestação curto ▫ baixo custo
▫ as espécies mais utilizadas são os ratos e os ratinhos transgénicos

Introdução
• Apenas algumas características da PRL estão documentadas nos humanos, tais como:
▫ efeitos dos fármacos ▫ formação do prolactinoma
▫receptores da PRL

O gene PRL
• Pertence a uma grande família de proteínas, entre as quais GH, LH • São sintetizadas na mesma região da hipófise e no homem, também noutros locais não hipofisários
• É composto por 5 exões separados por 4 intrões

O gene PRL
• A PRL actua a diversos níveis:
▫ Reprodução ▫ Metabolismo ▫ Osmoregulação
▫ Imunoregulação ▫ Comportamento

O gene PRL
• Osroedores expressam muitos genes PRL,
▫ Nos ratinhos estão agrupados no cromossoma 13 ▫ Nos ratos estão agrupados no cromossoma 17

• Em ambos a PRL é expressa :
▫ Na hipófise ▫ Na decídua ▫ Na glândula mamária (durante a lactação)

O gene PRL
• O homem expressa um único gene no cromossoma 6 • A sua expressão não é apenas hipofisária, mas pode ocorrer também:
▫ ▫ ▫ ▫ ▫ ▫ ▫ ▫ ▫ ▫ EndométrioDecídua Miométrio Linfócitos T Leucócitos Cérebro Mama Próstata Pele Tecido adiposo

Regulação da expressão do gene PRL
• O gene que codifica a PRL é uma pro-hormona que tem um peptídeo sinal N-terminal de 28 a 30 resíduos de aa • Após a clivagem proteolítica do peptídeo sinal forma-se a PRL madura que tem:
▫ 197 resíduos em roedores ▫ 199 resíduos em humanos

Regulação da expressão dogene PRL
• Pit-1 é um factor de transcrição específico da hipófise, necessário na transcrição do gene PRL • O gene rPRL tem vários locais de ligação à proteína Pit-1 (no promotor proximal e no enhancer) • Mutações na Pit-1 causam deficiências na PRL, em humanos e roedores

Regulação da expressão do gene PRL
• Receptor de estrogénio (ER) – tem alta afinidade para o elemento de resposta aoestrogénio (ERE) • Existem diferentes tipos:
▫ ERα (atenuado pelo ERβ) ▫ ERβ ▫ TERP (mantém a ligação do ligando, não a ligação ao DNA,
pode suprimir a actividade dos anteriores)

• ERE permite a ligação do Pit-1 ao ER

Regulação da expressão do gene PRL
• Os ratinhos expressam o ERα mas não o ERβ • Quando são coexpressados o ERβ atenua a produção de ERα

• No Homem e nos roedores o ERβ éexpresso na hipófise • A regulação da PRL é diferente em Ratinhos vs Ratos e
Humanos • Uma sobrexpressão do ERβ aumenta a actividade do

promotor rPRL logo ERβ poderá ter um papel funcional no controlo do promotor

Promotor PRL da hipófise humana (hPRL)
• Há diferenças na variabilidade de células reguladoras de transcrição entre Humanos e os Ratos • No entanto a organização básica do gene PRL(exões/intrões) é semelhante

90% de sequência homóloga nas regiões proximal e distal

Promotor PRL da hipófise humana e de rato (hPRL)

• A expressão da PRL fora da hipófise é independente da Pit-1 • O AMPc activa a proteína quinase A que induz a produção de PRL • No endométrio a PRL tem uma resposta bifásica ao AMPc

• Os estrogénios não interferem na expressão da PRL • A Progesterona:
▫Inibe a expressão e libertação da PRL no miométrio e mama ▫ Estimula a expressão e libertação da PRL na decídua e no endométrio

• O promotor da expressão da PRL é diferente em diferentes tipos de células de expressão humana

Proteína PRL
• Características estruturais:
▫ Partilha uma estrutura terciária composta por quatro α-hélices antiparalelas ▫ Tem um receptor de membrana de...
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