Terapia genica

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Terapia génica

Sérgio Simões
Faculdade de Farmácia de Coimbra Centro de Neurociências de Coimbra ssimoes@ci.uc.pt

Terapia génica
Modalidade terapêutica que consiste na

introdução de material genético exógeno nas células alvo com o objectivo de corrigir ou eliminar ao nível molecular as causas de uma determinada patologia.

Patologias alvo:

• Deficiências genéticas hereditárias(monogénicas) • Deficiências genéticas adquiridas (multifactoriais) • cancro

• doenças vasculares
• doenças neurodegenerativas • Infecções virais (HIV-1; CMV)

Clinical trials (n= 1306)

Variantes de aplicação

• Introdução ou substituição de genes • Adição de genes terapêuticos • Silenciamento de genes

• Reparação de genes

I - Introdução ou substituição de genes

Exemplos deaplicação
Patologia
Fibrose quística Hipercolesterolémia familiar Enfisema pulmonar Doença de Gaucher

Gene defeituoso ou inexistente
CFTR Receptores das LDL a1-antitripsina b-glucocerebrosidase

Anemia de Fanconi
Sindrome de Hunter

Complementação do grupo C
Iduronato-2-sulfatase

Distrofia muscular de Duchene
Hemofilia A

Creatino-quinase
Factor de coagulação VIII

Hemofilia BFactor de coagulação IX

II – Adição de genes terapêuticos
Transfecção de células com genes não residentes, responsáveis pela expressão de proteínas farmacologicamente benéficas, ou por criarem condições favoráveis a uma nova intervenção terapêutica

Vantagens:

- obviar os processos de síntese e purificação decorrentes dos novos processos biotecnológicos - aumentar a especificidade deacção

Adição de transgenes terapêuticos: exemplos de Introdução de genes “terapêuticos” ou substituição de genes aplicação Vertentes de aplicação Patologia Gene • Genes que codificam a expressão de antigénios
- desenvolvimento de uma resposta imunológica (vacinas de DNA) Fibrose quística CFTR

Transferência de genes responsáveis pela expressão de • Genes suicidas proteínasfarmacologicamente benéficas celular - expressão de toxinas que conduzem à morte receptores Hipercolesterolémia • Introdução ou substituição - expressão de enzimas que activam pró-fármacos de genes
SCID familiar LDL Enfisema pulmonar a1-antitripsina • Adição de genes “terapêuticos” • Genes codificadores de hormonas, enzimas ou proteínas e peptídeos Vantagens Doença de Gaucher endógena de proteínas da produçãob-glucocerebrosidase deficitários em populações celulares diferentes daquelas onde • Silenciamento de genes normalmente são produzidos

adenosino desaminase

- obviar os processosem hepatócitos do grupo C - produção de insulina de síntese e purificação Sindroma de Hunter iduronato-2-sulfatase decorrentes dos novos processos biotecnológicos - aumentarDistrofia alteram a especificidade de acçãocreatino-quinase • Introdução de genes que molecular o metabolismo celular normal
de Duchene Hemofilia

Anemia de Fanconi

complementação

- criação de uma deficiência genética artificial
Factor VIII

Potenciação de uma resposta imunitária contra o tumor
• Transferência de genes para células efectoras

- Linfócitos de infiltração tumoral modificados geneticamente

- IL-2; IL-4 -TNF-a

• Transferência de genes para células neoplásicas

- produção intra-tumoral de citocinas - produção de antigéneos - produção de co-estimulantes (B7) - produção de moléculas MHC

Vacinas anti-tumorais

Imunoterapia adaptativa
TNFa
- Citocina potente - induz necrose tumoral

Mecanismo
- lesões no EV do tumor - activação células inflamatórias e imunes - efeito citotóxico nas célulastumorais

Problema
- toxicidade sistémica

Objectivo
- localização da actividade do TNFa

Bloquear o ciclo celular/induzir apoptose
Genes de supressão tumoral p53
Carcinogénios ambientais (Ex.: UV, raios X) Cromossoma 17 Paragem no ciclo celular Lesão do DNA Detecção da lesão p53 activada Apoptose celular Reparação do DNA

Gendicine by SiBiono GeneTech of Shenzhen
China, October...
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