Doencas lisossomicas

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Doenças degenerativas mitocondriais e lisossómicas Aula desgravada de Biopatologia DOENÇAS DEGENERATIVAS MITOCONDRIAIS E LISOSSÓMICAS
Leccionada por: Prof. Paula Duarte

INTRODUÇÃO Grandes grupos de doenças: - degenerativas - inflamatórias - neoplásicas -As doenças lisossómicas e mitocondriais são incluídas no grupo das doenças degenerativas; -No entanto as doenças mitocondriais estãoenvolvidas em processos que se relacionam com as doenças neoplásicas; - As doenças degenerativas abordadas nesta aula têm relação com perda de capacidade e função a nível celular e orgânico; -Podemos dividi-las em: 1. Doenças por intoxicação, que provocam danos celulares tóxicos. a) São doenças que afectam reacções metabólicas e portanto são uma sequência de actividades catalíticas, envolvendo por issoenzimas, sequência de subprodutos até à obtenção de um produto final celular que, ou pode ser utilizado pela célula ou metabolizado sem problemas para as células; b)Um erro na sequência das reacções metabólicas envolve dois possíveis trajectos: seguem vias metabólicas alternativas (não importantes quando a via principal está activa), que levam à formação de produtos que podem ser tóxicos para acélula; ou desse bloqueio o produto resultante não é metabolizado, mas sim acumulado; 2. Doenças por deficiência energética da célula e portanto levam a uma perda da função; DOENÇAS LISOSSÓMICAS Generalidades ► São também nominadas doenças de acumulação; ► Os lisossomas são vesículas intracitoplasmáticas ricas em enzimas (hidrólases), em pH ácido. Estas enzimas são produzidas no retículoendoplasmático, passam depois para o complexo de Golgi, onde são processadas, depois incluídas em vesículas que se vão fundir com os endossomas, formando-se assim os lisossomas;

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Doenças degenerativas mitocondriais e lisossómicas ► No complexo de Golgi vão ser adicionadas às enzimas com destino aos lisossomas um marcador/endereço, que resulta da adição de um resíduo de manose-6-P. As vesículas que fazemo transporte até aos lisossomas possuem receptores para o resíduo de manose-6-P, estes são importantes pois impedem que as enzimas lisossomais degradem componentes da célula antes de serem incorporadas nos lisossomas. Ao chegarem ao destino quer as enzimas, quer os receptores são englobados, mas dado o pH ácido do interior dos lisossomas, a enzima separa-se do seu receptor, sendo este últimoreciclado para o retículo endoplasmático. Principais deficiências a nível das vias catabólicas ► Ausência da enzima ou produção insuficiente; ► Síntese da proteína com local catalítico inactivo (as provas bioquímicas são importantes nesta situação pois embora o doseamento da enzima esteja normal, ela não é activa); ► Ausência de activador enzimático (co-factor); ► Ausência de proteína ou sinal detransporte do material digerido para fora do lisossoma Manifestações tecidulares Dependem: ► localização/expressão tecidular do substrato a catabolizar; ► orgão onde ocorre o processo catabólico.

Inclusion cell disease (doença de inclusão celular) ► É uma doença de acumulação lisossómica, que resulta de erros no processo de endereçamento, uma vez que se a enzima não tiver o resíduo manose-6-P elanão vai até ao lisossoma. Daqui resulta ausência de enzimas fulcrais para a digestão de conteúdos lisossomais; ► Manifesta-se sobretudo a nível dos fibroblastos, sendo no entanto considerada uma doença generalizada e grave com mortalidade ao fim de um ano (no máximo).

Doença de Niemann-Pick (tipo A e B) ► A doença de Niemann-Pick tipo A e B está relacionada com a degradação da esfingomielina, cujacatabolização é feita por células do sistema fagocitário, daí a manifestação generalizada da doença em órgãos como o baço, fígado, medula óssea, gânglios linfáticos e pulmões (visceromegalia); ► Assim, esta doença cursa com a acumulação de esfingomielina e os sub-tipos A e B existem devido a mutações diferentes do gene que codifica a enzima esfingomielina fosfodiesterase.

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