Bifosfonatos

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Quim. Nova, Vol. 27, No. 3, 456-460, 2004 BIFOSFONATOS (BFs) COMO TRANSPORTADORES OSTEOTRÓPICOS NO PLANEJAMENTO DE FÁRMACOS DIRIGIDOS

Revisão

Lúcia Fioravanti Castro, Antonio Távora de Albuquerque Silva e Man-Chin Chung* Departamento de Fármacos e Medicamentos, Faculdade de Ciências Farmacêuticas, Universidade Estadual Paulista “Júlio de Mesquista Filho”, CP 502, 14801-902 Araraquara - SPAntonio Gilberto Ferreira Departamento de Química, Instituto de Química, Universidade Federal de São Carlos, CP 676, 13565-905 São Carlos - SP Elizabeth Igne Ferreira Departamento de Farmácia, Faculdade de Ciências Farmacêuticas, Universidade de São Paulo, CP 66083, 05389-970 São Paulo - SP Recebido em 14/4/03; aceito em 21/10/03

BISPHOSPHONATES AS OSTEOTROPIC CARRIERS FOR DESIGNINGSITE-DIRECTED DRUGS. Drug therapy involving bone tissue diseases is difficult, calling for the design of specific drugs. The present paper is a brief review of a new site-directed system termed ODDS (osteotropic drug delivery system), based on a latenciation process, using bisphosphonates as bone carriers. This is an important tool for the rational prodrug design for obtaining selective drugs. Keywords:bisphosphonates; prodrugs; ODDS.

INTRODUÇÃO A liberação seletiva de fármacos no local de ação via pró-fármacos tem gerado interesse considerável para aumentar a potência e diminuir os efeitos adversos dos protótipos dos quais derivam. Embora muitas formas de pró-fármacos seletivos tenham sido desenvolvidas, o tecido ósseo ainda permanecia como um alvo limitado, devido às suas propriedades biológicase à falta de um sistema circulatório semelhante ao de outros tecidos1. O tecido ósseo adulto é distinguido de outros tecidos pela presença de fosfato e cálcio mineral, como a hidroxiapatita [Ca10(PO4)6(OH)2], que incorpora em sua estrutura outros íons e sais, sendo o principal componente mineral constituinte do osso e o elemento essencial responsável pela função de apoio mecânico2-4. Devido àdinâmica do tecido ósseo, este é continuamente desgastado pela atividade osteoclástica e substituído pela atividade osteoblástica, ambas reguladas por fatores sistêmicos e locais5-6. Como qualquer outro tecido, os ossos são suscetíveis a doenças que influenciam a atividade osteoclástica, como o hiperparatiroidismo e câncer, sendo a hipercalcemia resultado de destruição direta e localizada do tecidoósseo por células neoplásicas7. Exemplos primários são a artrite reumatóide (AR) e a lesão espinhal, nas quais se observa a perda gradual e rápida de massa óssea8,9. Recentemente, propôs-se um novo e promissor sistema de liberação de fármacos para atingir o tecido ósseo via pró-fármacos denominado “Osteotropic Drug Delivery System (ODDS)”, que utiliza os bifosfonatos como transportadores10. Osbifosfonatos (BFs) são conhecidos por sua alta afinidade pela hidroxiapatita. Esta propriedade trópica óssea dos BFs possibilitou sua utilização no planejamento de formas latentes de liberação de fármacos nas estruturas ósseas ou na medula óssea1. Os pirofosfatos (P-O-P) são reguladores fisiológicos da calcificação e reabsorção óssea, naturalmente presentes no soro e na urina. A ação dos bifosfonatosdeve-se à sua semelhança estrutural com este grupo de compostos11-13 (Figura 1).
*e-mail: chungmc@fcfar.unesp.br

O trabalho nesta área tem-se concentrado na liberação de radioisótopos, mas, atualmente, as pesquisas compreendem a liberação de outras moléculas, cuja atividade farmacológica é bem definida. Estas incluem agentes antineoplásicos, anabolizantes, antiinflamatórios e, recentemente,proteínas4 .

Figura 1. Estrutura química dos ácidos bifosfônico e pirofosfórico

A descoberta de que os BFs podiam inibir a reabsorção óssea foi realizada em 1960, após tentativas para identificar agentes que fossem semelhantes ao pirofosfato e que pudessem também regular a calcificação óssea, sendo, assim, potencialmente úteis para a prevenção de calcificação heterotópica12 . Os bifosfonatos...
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