Trombocitemia essencial Policitemia vera e Mielofibrose primaria

Neoplasias mieloproliferativas crônicas

Parte I
Anouchka Lavelle

INTRODUÇÃO
• Doenças clonais da célula tronco hematopoiética
• Hipersensibilidade

de

progenitores

hematopoiéticos

a

fatores

de

crescimento fisiológicos (EPO, TPO)
• Ativação de via de sinalização de tirosina-quinases
• Mieloproliferação acompanhada de um estado inflamatório secundário

caracterizado por alterações no estroma da medula óssea e expressão anormal de citocinas
• Incidência: 6-9/100.000 habitantes/ano

• Caráter crônico com possibilidade de evolução para falência medular e LMA

CLASSIFICAÇÃO – WHO 2008
• LMC, BCR-ABL positivo
• Policitemia Vera
• Trombocitemia essencial
• Mielofibrose primária
• Outras:

• Leucemia Neutrofílica Crônica
• Leucemia Eosinofílica Crônica
• Mastocitose

• Leucemia Crônica Atípica / NMP não classificável

O CROMOSSOMA Ph
• Cromossoma Ph = translocação do gene ABL do cromossoma 9 para o cromossoma 22, ao lado do gene BCR
= gene híbrido BCR/ABL
• Gene ABL normal codifica um receptor “negativo” de tirosina quinase que regula o crescimento celular • A justaposição do ABL ao lado de sequências do BCR resulta em aumento da atividade tirosina quinase, o que leva a uma proliferação independente de fator de crescimento e ainda aumenta a transcrição do MYC e BCL2, o que protege a célula da apoptose.

BCR ABL

JAK
• JAK são proteínas com atividade tirosina quinase, localizadas no domínio intracelular de receptores de citocinas e fatores de crescimento

• Quando há a ligação desses, os receptores sofrem mudanças conformacionais e ativam a família JAK
• A JAK ativada, fosforila resíduos de tirosina no receptor e ativa a proteína STAT.

• Uma vez ativada, a STAT se desprende do receptor e entra no núcleo para iniciar a trascrição dos genes alvo.
• A mutação JAK2V617F ocorre no domínio JH2, que tem a função regulatória negativa (troca da guanina por timina e que resulta na substituição da valina pela fenilalanina no códon 617 do gene JAK2).
• A JAK2 então perde