Síndrome de Li-Fraumeni

SÍNDROME DE LI-FRAUMENI

-O que é a Síndrome de Li-Fraumeni

A Síndrome de Li-Fraumeni (LFS) foi descrita em 1969; inicialmente organizada através de observações clínicas seguidas de estudos epidemiológicos. É uma doença hereditária que se caracteriza pelo alto risco para o desenvolvimento de vários tipos de tumores nas famílias portadoras, principalmente câncer de mama, sarcomas, tumores de sistema nervoso central e tumores na supra renal. Essa síndrome é causada pela mutação no gene TP53 (70% dos casos), que age como o principal supressor de tumores no organismo, e por um fenótipo clínico de múltiplas neoplasias primárias.

A LFS está relacionada a uma alta taxa de morbimortalidade em consequência das diferentes localizações das neoplasias e das repercussões sistêmicas decorrentes.

A grande maioria das mutações implicadas na LFS são mutações do tipo “missence” e apresentam um padrão de herança do tipo dominante negativo. O que ocorre nessa situação é que a simples presença de um alelo mutante interfere completamente na ação do alelo normal. Esse fenômeno é próprio de proteínas de constituição multimérica (proteínas formadas por mais de uma cadeia polipeptídica, como é o caso da proteína p53, um tetrâmero). A subunidade mutante da proteína apresentará um domínio de ligação intacto e funcional, mas sua atividade catalítica estará alterada, afetando o papel de todo o multímero. As formas mutadas da proteína apresentam ainda a capacidade de interagir com a proteína selvagem, impedindo a supressão tumoral.

-Patologia Molecular

O gene supressor de tumor p53 (TP53) é considerado “guardião do genoma” por possuir como principal função a preservação da integridade do genoma. A mutação do TP53, que é a mais frequente alteração genética detectada nos cânceres humanos, consiste na ativação de oncogenes e na inativação de genes supressores de tumor e, há evidências que comprovam que ambas são necessárias para um fenótipo neoplásico completo. A proteína p53 é