Propostas de modificações da inh a fim de eliminar as interações com a nat

UNIVERSIDADE FEDERAL DE GOIÁS – UFG Elias Matias Laurentino Isaac Yves de Macêdo Lopes Raphael Henrique Brandão

Propostas de modificações da INH a fim de eliminar as interações com a NAT

Goiânia 2012

1. OBJETIVO
O objetivo geral deste estudo é propor melhorias no fármaco isoniazida para que de tal modo, este não venha mais ter interações com a enzima NAT do Mycobacterium tuberculosis, e assim, não ser acetilado. Com tais modificações pretende-se reduzir ao máximo a competição com a enzima katG, já que esta catalase-peroxidase é responsável por tornar o fármaco ativo. Sabe-se também que a isoniazida apresenta grande semelhança com a molécula da adrenalina, tornando-se um inibidor competitivo, já que a enzima MAO tem maior afinidade pelo fármaco. Sendo assim, com tais modificações no fármaco, pretende-se eliminar esta competição e consequentemente eliminar os efeitos adversos desta competição, como a hipertensão.
Como objetivos secundários, pretende-se prever os possíveis metabólitos da INH assim como avaliar o perfil toxicológico destes principais metabólitos sendo também avaliadas as propriedades físico-químicas da INH. Indicar qual CYP melhor metaboliza o pró-fármaco, como também, demonstrar as principais interações entre INH/NAT.
As duas propostas de modificações da INH são o ponto chave deste trabalho, assim como as propostas de síntese de cada uma e a avaliação toxicológica destes. Objetivou-se também avaliar as propriedades físico-químicas de cada novo candidato a fármaco, assim como indicar as respectivas CYP (que os metaboliza) e demonstrar se as principais interações com a NAT foram desfeitas. 2. INTRODUÇÃO
Para que um novo fármaco chegue ao mercado, se gasta em média de 12 a 15 anos e cerca de US$ 800 milhões, podendo em alguns casos chegar a US$ 1,8 bilhões (CBO, 2006; Paul et al. 2010), já que a descoberta e