Estatinas

Páginas: 10 (2312 palavras) Publicado: 25 de agosto de 2014
5.2 Tratamento farmacológico: Estatinas

5.2.1 Histórico da descoberta

Desde 1950, se conhece o risco que representam as taxas elevadas de colesterol plasmático para as doenças coronarianas, sendo o controle plasmático do colesterol ligado às proteínas de baixa densidade (LDL), fundamental para prevenir o risco destas doenças de elevado índice de mortalidade. Com efeito em 1975, AkiraEndo, nos laboratórios Sankyo (Japão), isolou o derivado policetídeo, compactina (mevastatina, R=H), do fungo fermentado Penicillum brevicompactum. Mais tarde, esta substância foi também obtida de Penicilium citrinum2. Em 1979, a lovastatina (Mevacor®), homólogo em C-7 da compactina, foi isolada a partir de culturas de Monascus ruber. Em 1982, ensaios clínicos preliminares demonstraram que alovastatina reduzia significativamente o LDL, com excelentes benefícios terapêuticos para os pacientes estudados, levando à sua aprovação, em 1987, pelo FDA. Em 1974, pesquisadores dos laboratórios Merck lograram identificar a lovastatina em uma segunda fonte natural, Aspergillus terreus, no âmbito de um projeto de pesquisa sobre produtos naturais de fermentação para “screening”. Estudos posteriores deotimização levaram à simvastatina (Zocor®), análogo sintético da lovastatina que representa, ao mesmo tempo, a simplificação molecular do produto natural original e sua otimização. Esta substância ingressou no mercado na década de 70 como o primeiro fármaco antilipêmico sintético, atuando como inibidor de HMGCo-AR e representando, portanto, autêntica inovação terapêutica para controle do colesterolplasmático. Em 1987, o principal metabólito ativo da compactina foi identificado como sendo o produto de hidrólise metabólica da função δ-lactona-β-hidroxilada. Este metábolito ativo quando oxidado na posição alílica em C-7 do sistema decalínico resultou na pravastatina (Pravachol®), lançada no mercado pelos laboratórios Bristol-Myers Squibb como a primeira estatina com a função lactona aberta,empregada na terapêutica. Em 1988, foi descrita em uma patente suíça, a primeira estatina em que o sistema decalínico, reconhecido como sub-unidade hidrofóbica, presente no protótipo natural, foi substituído por uma subunidade aromática aquiral, representada na fluvastatina por um núcleo indólico. Este novo fármaco possui padrão estrutural novo dentre os inibidores de HMGCo-AR, caracterizado pelapresença da sub-unidade ácido heptanóico 3,5-di-hidroxilado como substituinte em C-2 do núcleo indólico central, que compreende a parte hidrofóbica equivalente ao sistema decalínico do produto natural compactina, mas sem centros estereogênicos. De fato, enquanto o protótipo natural possui sete centros estereogênicos, a fluvastatina apresenta apenas dois, ambos na cadeia lateral ácida, o querepresenta significativa simplificação molecular, permitindo melhor acesso sintético. Nesta mesma época, foi descrita pela Bayer a cerivastatina (Baycol®), derivada que possui um anel piridínico central isóstero do sistema indólico da fluvastatina e apresenta a mesma cadeia ácido carboxílico e a sub-unidade paraflúorfenila, além do substituinte lipofílico isopropila substituindo o anel heterocíclico. Estefármaco, pouco tempo após seu lançamento no mercado, foi retirado devido aos efeitos colaterais apresentados, muitos dos quais resultantes de interações medicamentosas promovidas por suas propriedades indutoras do citocromo P450 (CYP450). Em 1993, foi lançado no mercado pela Pfizer outro “me-too” desta classe de agentes anti-lipêmicos, representado pela atorvastatina. Esta substância possui omesmo padrão estrutural das estatinas não-decalínicas, apresentando a mesma sub-unidade para-flúorfenila substituindo o anel heterocíclico central representado, neste caso, por um núcleo pirrola. A diferença estrutural mais significativa que a atorvastatina apresenta em relação à fluvastatina, por exemplo, reside na cadeia lateral ácida, que neste fármaco é saturada e na presença da função amida...
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