EFEITO DA MELATONINA SOBRE A PRODUÇÃO ENDOTELIAL DE ÓXIDO NÍTRICO IN VITRO E IN VIVO

Eduardo Koji Tamura

EFEITO DA MELATONINA SOBRE A
PRODUÇÃO ENDOTELIAL DE ÓXIDO
NÍTRICO IN VITRO E IN VIVO

São Paulo
2009

Eduardo Koji Tamura

EFEITO DA MELATONINA SOBRE A
PRODUÇÃO ENDOTELIAL DE ÓXIDO
NÍTRICO IN VITRO E IN VIVO

Tese apresentada ao Instituto
Biociências da Universidade
São Paulo, para a obtenção
Título de Doutor em Ciências,
Área de Fisiologia Geral.

de de de na Orientadora: Regina Pekelmann
Markus
Co-orientadora: Cláudia Lúcia
Martins da Silva

São Paulo
2009

Resumo

RESUMO
A melatonina é produzida pela glândula pineal somente durante o escuro e atinge rapidamente a circulação, além disso, outros tecidos e células são capazes de produzir melatonina. As células endoteliais, devido a sua localização, são excelentes alvos para as ações da melatonina. O entendimento dos mecanismos de ação pelos quais a melatonina desenvolve seus efeitos sobre as células endoteliais, possibilitaria o uso desta indolamina e de seus análogos como uma importante ferramenta farmacológica. No presente trabalho, demonstramos que a melatonina em concentrações compatíveis com as encontradas na circulação durante o pico noturno de produção pela pineal, atua sobre as células endoteliais inibindo a produção de NO proveniente da enzima constitutiva
(eNOS), enquanto altas concentrações de melatonina, que podem ser atingidas por exemplo pela produção por células imunocompetentes ativadas, inibem a produção induzida de NO mediada pela iNOS. A melatonina (1 nM) inibe a produção constitutiva de NO induzida por agonistas que atuam através da ativação de receptores acoplados à proteína G (histamina, carbacol e ATP/P2Y), e este efeito deve-se à inibição do aumento de [Ca2+]i por liberação de estoques intracelulares, sendo independente da ativação de receptores de melatonina. A melatonina inibe os efeitos decorrentes da produção de NO induzida por bradicinina como a produção de GMPc por células endoteliais e a vasodilatação
de