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Deficiência do hormônio do crescimento em animais jovens (DGH): Bases moleculares
Alterações do gene GH1
O gene GH1, que codifica o hormônio do crescimento, esta localizado em um agrupamento na região cromossômica 17q22-24. Este agrupamento tem cinco genes semelhantes dispostos na seguinte ordem 5’ -3’: GH1, CSHP1, CSH1, GH2 e CSH2. Os genes CSH1 e CSH2 são responsáveis pela codificação dopeptidio lactogenio placentário, semelhante estruturalmente ao GH, mas produzido no tecido placentário. O GH2 é uma variante do GH1 também expresso no tecido placentário e o CSHP1 é um pseudogene. O GH1 é responsável pela codificação de uma proteína constituída por uma cadeia única de 191 aminoácidos, com massa molecular de 22KD, que corresponde aproximadamente a 90% do conteúdo hipofisárioproduzido por este agrupamento.
As formas familiares de IGHD são raras, a herança genética obedece a um padrão mendeliano e são classificadas em tipo IA, IB, II e III.
O tipo IA com registro no catalago de doenças hereditárias mendelian inheritance in man (MIM ID# 262400) é decorrente de uma macrodeleção do gene GH1, de padrão de herança autossômica recessiva, e resulta na alsencia completa de GH.Consequentemente, as manifestações clinicas estão presente desde o nascimento. É observado o comprimento ao nascimento abaixo do esperado para a idade gestacional, microcraniana e hipoglicemia neonatal. Na juventude, a velocidade de crescimento é baixa e ocorre atraso de desenvolvimento motor. A formação de anticorpos anti-GH é peculiar nestes pacientes. Em alguns casos é possível observar a reduçãoda velocidade do crescimento após o inicio de tratamento com GH sintético em decorrência da formação de anticorpos contra o GH, mesmo quando iniciado em doses mais baixas. Apesar de não ocorrer em todos os pacientes, a formação desses anticorpos é particular do tipo IA.
O tipo IB (MIM ID# 612781), também de padrão de herança autossômica recessiva, é decorrente de mutação nos sítios de splicingdo gene GH1 que resulta de uma diminuição significativa, porém ainda detectável, dos níveis de GH. A produção de GH, mesmo que em baixas concentrações, talvez seja a razão desta forma clinica não apresentar formação de anticorpos contra o GH, deferentemente do tipo IA. Clinicamente, as manifestações de GHD podem estar presentes ao nascimento, mas alguns pacientes apresentam sinais clínicos maistardiamente.
O tipo II (MIM ID# 173100) das formas familiares de IGHD difere das formas do tipo I porque as mutações no GH1 apressentam uma ação dominante negativa sobre a forma selvagem do gene. Estas mutações resultam na transição sem a inclusão do éxom 3 do GH1. A historia familiar é geralmente associada a um parente com nanismo hipofisário e com gravidade variável da doença. Habitualmente essespacientes apresentam boa resposta a reposição hormonal sem a produção de anticorpos anti-GH.
O tipo III (MIM ID# 307900) das formas familiares de IGHD esta associado ao padrão de herança genética ligada ao X. Tem sido sugerido o envolvimento do gene BTK (Bruton’s tyrosine kinase). Além da peculiar forma de herança não autossômica, há uma variabilidade de apresentação clinica, sendo observadafrequentemente a associação da deficiência de GH e agamaglobulinemia.

Alterações do gene GHRHR
O gene GHRHR codifica o receptor do hormônio liberador do GH (GHRH). O GHRH desempenha um papel fundamental da produção e na secreção de GH e estimula os somatotrófos por meio dos seus receptores (GHRHR), caracterizados por apresentarem 423 aminoacidos e sete domínios transmembranas e fazem parte dafamília de receptores ligados à proteína G. Mutações no gene GHRHR foram encontradas em famílias com características clínicas semelhantes à IGHD tipo IB e com boa resposta ao tratamento com GH sintético.
Hormônio do crescimento bionativo
Alguns animais jovens com critérios clínicos sugestivos de GHD apresentam níveis normais de GH durantes os testes provocativos e concentrações baixas de IGF-1....
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