Engenharia civil

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TALIDOMIDA



























Escola Estadual Profº Domingos Aparecido dos Santos
Rondonópolis 29 de Setembro de 2011
Docente: Maisa
Dicente: Lucas de Souza Santos, Lucas Almeida
Química 3º ano C












































Atalidomida, [(±)2-(2,6-dioxo-3-piperidinil)-1H-isoindol -1,3-(2H)-diona; ou (±)-ftalimidoglutarimida (1)], foi descoberta por série de fatores fortuitos e primeiramente relatada por Wilhelm Kunz, em 1953. Sua síntese foi realizada na indústria farmacêutica alemã "Chemie Grünenthal", objetivando a preparação de pequenos peptídeos utéis na produção de novos antibióticos. Entretanto, durante a rotasintética proposta inicialmente, Wilhelm Kunz isolou um produto secundário, racêmico, não peptídico (1), que foi reconhecido pelo farmacologista da "Chemie Grünenthal", Herbert Keller, como um análogo estrutural da glutetimida (2). Posteriormente, o perfil sedativo-hipnótico de (1) foi bem caracterizado1, 2.
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Em 1957, a talidomida (1) foi comercializada como fármaco sedativo-hipnótico,amplamente vendido em países europeus, asiáticos, no Canadá e América do Sul, tornando-se o medicamento mais vendido na Alemanha Ocidental para o tratamento da insônia3, 4.A despeito de sua ampla comercialização nos continentes Europeu e Asiático, este fármaco, em diferentes especialidades farmacêuticas: Kavadonâ, Sedalis®, Softenon®, Distaral®, Contergan®, entre outros, não obteve licença doFood and Drug Administration (FDA) dos Estados Unidos da América para uso neste país5,6.
No ínicio da década de 60, a talidomida (1) foi prescrita mundialmente como sedativo e agente anti-naúseas, indicada no alívio do mal-estar matinal comum em gestantes, sendo responsável pelo nascimento de milhares de crianças com deformações congênitas, que foram, posteriormente atribuídas ao seu perfilteratogênico7-9. Após confirmação e divulgação destes graves efeitos colaterais, este fármaco teve sua licença para comercialização cancelada, rendendo, em 1961, à oficial médica americana Frances Kelsey, responsável pelas decisões à frente do FDA, a medalha e título de guardiã da Saúde Pública concedida pelo, então, presidente John Kennedy, em reconhecimento aos serviços prestados10,11.Quatro anos maistarde, em 1965, o médico israelita Jacob Sheskin prescreveu a talidomida (1) como sedativo para pacientes leprosos, observando fortuitamente acentuada redução da dor e do processo inflamatório associado ao leproma12,13, identificando as propriedades antiinflamatórias de (1), até então desconhecidas. Este intrigante perfil antiinflamatório incentivou diversos grupos de pesquisas ao estudo doprovável mecanismo de ação relacionado às ações benéficas de (1) sobre os lepromas. Em 1991, a Dra Gilla Kaplan e colaboradores, da Universidade de Rockefeller, Nova York, em trabalho pioneiro, demonstraram que pacientes leprosos apresentavam níveis sanguíneos aumentados de um modulador do sistema imunológico, identificado como uma citocina denominada fator de necrose tumoral a (TNFa)14. Estes mesmospesquisadores constataram, posteriormente, a participação da talidomida (1) na inibição seletiva desta citocina, quando expressa em quantidade superior àquela necessária à manutenção do sistema imunológico normal, denotando, portanto, o potencial imunorregulador de (1).

SÍNTESE E METABOLISMO


A metodologia sintética empregada na obtenção da (R,S)-talidomida (1) explorou, numa primeiraetapa, a condensação do (R,S)-ácido glutâmico com anidrido ftálico (3), seguida da etapa chave da estratégia sintética, que consistiu na condensação do intermediário ftalimídico (4) com amônia em temperatura elevada15 (Esquema 1).
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Estudos, ex vivo, sobre o destino metabólico da talidomida (1) permitiram evidenciar sua instabilidade em solução aquosa, em diferentes valores de pH. Em pH=6,0...
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