Baclofeno

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BACLOFENO

Perspectiva Histórica
Baclofeno (Figura 1 e 2) é um derivado clorofenílico do GABA (Ácido ɣ - aminobutirico) (Figura 3), denominado pela IUPAC (The International Union of Pure and Applied Chemistry) de ácido (3RS)-4-amino-3-(4-clorofenil)butanóico. O baclofeno foi sintetizado pela primeira vez pelo químico suíço Heinrich Keberle na Ciba-Geigy (actual Novartis) em 1962. Foi concebidopara ser um medicamento contra a epilepsia, mas os resultados demonstraram pouca eficácia. No entanto descobriu-se que diminuía os espasmos nos doentes tratados com este mediamento. [1] Foi assim introduzido na terapêutica, em 1973, como relaxante muscular e anti-espasmódico na esclerose múltipla e/ou traumatismo medular. Existe sob a forma de administração oral e intratecal (directamente nocanal raquidiano). [2-6]
Estudos recentes atribuem ao baclofeno a capacidade de combater a dependência causada pelo alcoolismo e tabagismo, e pelo consumo de cocaína e heroína. [7]

Características Físico-Químicas
De acordo com a Farmacopeia Portuguesa VIII, o baclofeno apresenta um aspecto de pó branco.
O baclofeno possui as seguintes características: [8-11]
* Fórmula química: C10H12CINO2* Peso molecular: 213,66g/mol
* Ponto de fusão: 206 - 208ºC (Keberle); 189 – 191ºC (Uchimaru)
* Ponto de ebulição: 346ºC
* Solubilidade: 2090mg/L
Muito pouco solúvel em água, pouco solúvel em álcool e insolúvel em acetona.
* LogP: 1,3

Classificação
É um agonista dos receptores GABA B e desenvolve o seu mecanismo de acção por depressão da transmissão nervosa a nível doSNC.[12]

Métodos de Obtenção
Actualmente o baclofeno é sintetizado pela indústria farmacêutica e separado da sua forma enantiomérica. Aquando da síntese, o obtido é uma mistura racémica, pelo que são necessários os procedimentos de separação racémica, com o intuito de rentabilizar o produto obtido. Está descrito que é uma metodologia essencial, uma vez que composto R(-) é 100 vezes mais activoque o seu enantiómero.
Uma das primeiras vias de síntese do baclofeno foi descrita nos finais dos anos 60. (Figura 4A). [13]
Posteriormente foram publicadas algumas tentativas e alguns sucessos na síntese deste anti-espasmódico, apresentando o rendimento do processo de síntese de forma individual. O processo de hidrólise, promovida pela α - quimiotripsina, do 3-(4-clorofenil) glutarato de etilo,que sequencialmente por reacção de Michael do ácido clorocinámico trans com o malonato de etilo, descarboxilação e hidrólise enantiosselectiva, originando o baclofeno na forma de cloridrato (Figura 4B). [14]
Ainda usando a catálise enzimática como adjuvante da reacção de síntese obtemos preferencialmente o enantiómero (R)-(–)-baclofeno (Figura 4C e 4D).

Mecanismos de Acção
O baclofeno é umagente autonómico, relaxante do músculo-esquelético, anti-espasmódico de acção central (SNC) altamente eficaz. Actua deprimindo a transmissão do reflexo monossimpático e polissimpático através da estimulação dos receptores GABAB, estimulação essa que inibe a libertação dos aminoácidos excitatórios, glutamato e aspartato. A transmissão neuromuscular não é afectada pelo baclofeno, que exerce efeitoanti-nociceptivo, proporcionando alívio sobre contrações musculares reflexas e espasmos dolorosos. O baclofeno melhora ainda a mobilidade do paciente, permitindo que este se movimente sem auxílio, facilitando assim a fisioterapia activa e passiva. [15,16]

Relação Estrutura-Actividade
Está disponível actualmente uma vasta gama de fármacos com acção selectiva sobre o receptor GABAB (GABABR),tanto agonistas como antagonistas. Já foram estudados vários análogos do baclofeno, ao longo dos últimos 25 anos, mas nenhum demonstrou uma melhoria em termos de potência e selectividade farmacológica em relação ao baclofeno. [17,18]
Foram construídos modelos 3D dos domínios N-terminais (ATD – amino terminal domain em inglês) do GABABR1, com a finalidade de se identificar os resíduos envolvidos...
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