simplificação molecular

Páginas: 8 (1834 palavras) Publicado: 6 de agosto de 2013
A SIMPLIFICAÇÃO MOLECULAR NO PLANEJAMENTO RACIONAL DE FÁRMACOS

1. Introdução

As estratégias modernas de planejamento racional ou desenho molecular de novos compostos-protótipo, candidatos a novos fármacos, se basearam, originalmente, na abordagem fisiológica (Figura 1). Nesta abordagem, o planejamento estrutural de nova micromolécula ou candidato a fármaco, está fundamentado na préviadefinição do mecanismo de intervenção terapêutica pretendida que depende, por sua vez, do alvo-terapêutico eleito. De fato, a eleição do alvo-terapêutico representa nesta abordagem a etapa crucial do processo de descoberta racional de novos fármacos. Estudos básicos são necessários para desvendar o mecanismo bioquímico completo da doença a ser tratada e a consequente escolha do melhor “alvo” para aintervenção terapêutica pretendida. Por sua vez, este “alvo” inspirará a estratégia da Química Medicinal mais adequada ao desenho estrutural dos novos padrões moleculares necessários ao eficiente reconhecimento molecular pelo alvo-terapêutico eleito.
Diversas estratégias da Química Medicinal podem ser empregadas no desenho molecular de novos candidatos a agentes terapêuticos, novos protótipos defármacos. Além disso, estas estratégias são cruciais na etapa de modificação molecular necessária à sua otimização, diminuindo efeitos colaterais e aumentando sua potência, por exemplo. Dentre muitas se destacam o bioisosterismo, hibridação molecular e a simplificação molecular. Quaisquer que sejam aquelas eleitas, em cada caso, a etapa-chave do intrincado processo de descoberta de novoscompostos-protótipo, representa o principal paradigma da Química Medicinal moderna.

Figura 1. Etapas hierárquicas do processo de descoberta/invenção de novo composto-protótipo de fármacos pelo emprego da abordagem fisiológica3
A escolha da estratégia de planejamento molecular mais adequada a ser adotada para o desenho do novo candidato a protótipo depende do nível de conhecimento da estrutura do alvoterapêutico eleito. Caso seja conhecida sua estrutura tridimensional e, principalmente, a do sítio de reconhecimento molecular envolvido, a busca por um ligante seletivo pode envolver diversas estratégias baseadas em sua estrutura, incluindo-se a avaliação de quimiotecas de compostos naturais ou sintéticos, obtidos combinatoriamente ou não, construídas de maneira a assegurarem adequada diversidadeestrutural com uso de filtros específicos que permitam anteciparem-se propriedades favoráveis quanto aos fatores farmacocinéticos.
Alternativamente, quando a estrutura do alvo terapêutico eleito não é conhecida, o planejamento molecular do novo protótipo pode ser conduzido a partir da estrutura química de seu substrato natural, inspirando novos análogos-ativos (Figura 1), empregando-se as mesmasestratégias de modificação molecular já mencionadas.

2. Referencial Teórico

SIMPLIFICAÇÃO MOLECULAR

Outra estratégia útil para modificação molecular de ligantes ou compostos protótipos disponíveis para o químico farmacêutico aplicar na busca de novos padrões moleculares, é representada pela simplificação molecular. Esta estratégia, que consiste na modificação da estrutura preservando pontose grupos de um composto de interesse terapêutico, inclusive produtos naturais, vegetais ou não, geralmente com estruturas polifincionais complexas, em muitos dos casos com mais de um centro esterogênico, visa reduzir o padrão de complexibilidade molecular do protótipo original.
A simplificação molecular, objetivo deste trabalho, foi inicialmente empregada na obtenção de compostos estruturalmentemais simples, a partir de protótipos naturais ativos, estruturalmente complexos. Esta estratégia de planejamento molecular de novos fármacos foi empregada em seus primórdios, empiricamente, sem o prévio conhecimento das diferentes contribuições farmacofóricas das distintas sub-unidades estruturais do protótipo, geralmente, mas não exclusivamente, de origem natural. Atualmente, os avanços...
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