CARs como Imunoterapia de Cancro

Páginas: 7 (1675 palavras) Publicado: 17 de dezembro de 2014
Faculdade de Medicina da Universidade de Lisboa
Licenciatura em Ciências da Saúde
Docente: Professor Doutor Bruno Silva-Santos
Guilherme Nunes, 619 | Marta Catarino, 609

CAR (Chimeric Antigen Receptors) para a imunoterapia do cancro
Se pensarmos na maneira como o sistema imunitário funciona, isto é, na sua enorme capacidade de combater microorganismos patogénicos e se conseguirmostreiná-lo da mesma forma para eliminar células cancerígenas, teríamos uma potente imunoterapia e é nesta linha de pensamento que se baseiam os chimeric antigen receptors (CAR).
O conceito de CARs foi inicialmente descrito por Zelig Eshar, em 1989[1]. Este foi baseado na ideia de se poder expressar recetores sintéticos e específicos em linfócitos T (TC: T cells) capazes de reconhecer proteínas intactaspresentes na superficíe das células-alvo. Os TCs através dos seus recetores (TCR: T cell receptor) reconhecem péptidos – isto é, antigénios – que estejam associados ao complexo maior de histocompatibilidade (MHC: Major Histocompatibility Complex), como se sabe, um dos mecanismos de escape de células cancerígenas é a down-regulation do MHC. Isto torna-as invisíveis para os TCs, visto que aligação entre o péptido-MHC e o TCR constitui um pré-requisito fundamental na sua função efetora[2]. É neste contexto que se torna fundamental o mecanismo dos CARs, uma vez que conseguem reconhecer proteínas intactas à superfície da célula, sendo completamente independentes da apresentação de péptidos através do MHC, tornando consequentemente visíveis os tumores para os TCs. Além disso, a existência de umsistema independente do MHC faz com que os CARs possam ser utilizados, clinicamente, de uma forma mais genérica não estando, por isso, restringidos como acontece nos TCRs onde estes são específicos para o MHC, igualmente específico, de cada indivíduo. [1]

Estrutura básica dos CARs e a sua evolução
A estrutura básica dos CARs consiste num domínio extracelular que reconhece o antigénio (EARD:extracellular antigen-recognition domain) ligado a um espaçador (spacer domain), um domínio transmembranar (TMD: transmembrane domain) que liga o recetor à superfície celular e o domínio sinalizador intracelular (SE: signaling endodomain). (Figura 1)
Ao nível do EARD têm sido usadas cadeias simples de fragmentos de anticorpos (scFv) devido ao seu tamanho reduzido que facilita a manipulaçãogenética e a própria expressão nos CARs. Estas scFv consistem, como o próprio nome indica, em cadeias isoladas de anticorpos, especificamente das cadeias pesadas (VH) e leves (VL) da região variável. É, portanto, ao nível das scFv que é determinada a especificidade do CAR.[3]
O EARD está ligado ao TDM por meio de um espaçador. A razão do seu uso relaciona-se com o facto de este aumentar a distânciaentre a região que reconhece o antigénio – ou seja, as scFv – e a membrana celular, eliminando qualquer possibilidade de interferência por parte da membrana e tornado mais acessível a interação antigénio-scFv. [1]
O TDM tem um efeito significativo na expressão e função do CAR. Até ao momento têm sido usados diversos tipos, nomeadamente: CD3ζ, FcɛRIγ, CD4, CD8 e CD28. Alguns estudos, nomeadamente o deBridgeman et al., investigaram o uso de CD3ζ demonstrando ter um papel favorável na optimização da atividade dos CARs. No entanto, foi evidenciada a noção de que o domínio intracelular é mais importante, relativamente ao TDM, na estabilidade da expressão celular. [1]
Foi sobretudo ao nível do SE que houve uma maior evolução estrutural, podendo dividir a história dos CARs em três gerações.
Emestudos primários, foram utilizados SE simples derivados, geralmente, de cadeias de CD3ζ ou de cadeias-γ de recetores Fc altamente especificos de IgE (FcɛRIγ). Qualquer um destes dois provou ser eficiente na ativação de TCs, incluindo a sua citotoxicidade e libertação de citoquinas. No entanto, in vivo demonstrou-se que as TCs de ratinhos com CD3ζ-CARs tinham um melhor desempenho anti-tumoral...
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