Aula bases moleculares e bioquímicas das doenças genéticas
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Bases Moleculares e Bioquímicas das Doenças GenéticasAngélica Cerveira de Baumont, MsC
Doença Genética
Total ou parcialmente causada por genes
Doença molecular
Evento primário é uma mutação herdada ou adquirida Alteração no DNA de um gene essencial muda quantidade e/ou função dos produtos gênicos (mRNA e proteína)
Correlação entre genótipo e fenótipo na doença genética
Tipos de heterogeneidade Heterogeneidade genética Heterogeneidade alélica Heterogeneidade de locus Ocorrência de mais de um alelo em um locus Associação de mais de um locus a um fenótipo clínico específico Associação de mais de um fenótipo a mutações em um só locus Mutações na fenilalanina hidroxilase Defeitos de biopterina causando hiperfenilalaninemia Mutações de fenilalanina hidroxilase causando PKU, PKU variante ou hiperfenilalaninemia não PKU Definição Exemplo
Heterogeneidade clínica ou fenotípica
Genes modificadores: polimorfismos ou variantes raras que modulam a gravidade da doença decorrente de mutações patogênicas em outro locus
Ex.: efeito modificador de alelos do gene de APOE sobre a idade de início da doença de Alzheimer
O efeito das mutações no funcionamento protéico
Mutação silenciosa, com perda de sentido ou sem sentido
In/del de número de pb não múltiplo de 3: Mudança na fase de leitura
O efeito das mutações no funcionamento protéico
1. Mutações de perda de função Redução da dosagem gênica
Ex.: α‐talassemias (deleção de genes de α‐globulina); síndrome de Turner; mutações somáticas adquiridas em genes supressores tumorais.
Perda total de função (mutação sem sentido ou mudança da fase de leitura)
Ex.: β‐talassemias
2. Mutações de ganho de função
Mutações que acentuam a função normal de uma proteína
Ex.: hemoglobina Kempsey (afinidade por O2 aumentada); acondroplasia (hiperativação do FGFR3)
Mutações que aumentam a produção de uma proteína normal
Ex.: trissomia do 21; duplicação do gene PMP22
O efeito das mutações no funcionamento protéico