A simplificação molecular como estratégia racional no desenvolvimento de fármacos

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Centro Universitário Plínio Leite
Curso: Farmácia 7°Período
Professora: Arith Ramos
Disciplina: Química Farmacêutica

A SIMPLIFICAÇÃO MOLECULAR NO PLANEJAMENTO RACIONAL DE FÁRMACOS

Trabalho de Química farmacêutica visando todos os pontos essenciais de uma pesquisa estratégica para a descoberta de novos fármacos, com base em diferentes fontes bibliográficas.

André Luiz Martins DosSantos Cruz e Leonardo Moura
Niterói, 12 de outubro de 2011.

Centro Universitário Plínio Leite
Curso: Farmácia 7°Período
Professora: Arith Ramos
Disciplina: Química Farmacêutica

A SIMPLIFICAÇÃO MOLECULAR NO PLANEJAMENTO RACIONAL DE FÁRMACOS

Trabalho de Química farmacêutica visando demonstrar a simplificação molecular como uma estratégica para a descoberta de novos fármacos, com base emdiferentes fontes bibliográficas.

André Luiz Martins Dos Santos Cruz e Leonardo Moura
Niterói, 12 de outubro de 2011.
1. Introdução

As estratégias modernas de planejamento racional ou desenho molecular de novos compostos-protótipo, candidatos a novos fármacos, se basearam, originalmente, na abordagem fisiológica (Figura 1). Nesta abordagem, o planejamento estrutural de nova micromolécula oucandidato a fármaco, está fundamentado na prévia definição do mecanismo de intervenção terapêutica pretendida que depende, por sua vez, do alvo-terapêutico eleito. De fato, a eleição do alvo-terapêutico representa nesta abordagem a etapa crucial do processo de descoberta racional de novos fármacos. Estudos básicos são necessários para desvendar o mecanismo bioquímico completo da doença a sertratada e a consequente escolha do melhor “alvo” para a intervenção terapêutica pretendida. Por sua vez, este “alvo” inspirará a estratégia da Química Medicinal mais adequada ao desenho estrutural dos novos padrões moleculares necessários ao eficiente reconhecimento molecular pelo alvo-terapêutico eleito.
Diversas estratégias da Química Medicinal podem ser empregadas no desenho molecular de novoscandidatos a agentes terapêuticos, novos protótipos de fármacos. Além disso, estas estratégias são cruciais na etapa de modificação molecular necessária à sua otimização, diminuindo efeitos colaterais e aumentando sua potência, por exemplo. Dentre muitas se destacam o bioisosterismo, hibridação molecular e a simplificação molecular. Quaisquer que sejam aquelas eleitas, em cada caso, a etapa-chave dointrincado processo de descoberta de novos compostos-protótipo, representa o principal paradigma da Química Medicinal moderna.


Figura 1. Etapas hierárquicas do processo de descoberta/invenção de novo composto-protótipo de fármacos pelo emprego da abordagem fisiológica3

A escolha da estratégia de planejamento molecular mais adequada a ser adotada para o desenho do novo candidato aprotótipo depende do nível de conhecimento da estrutura do alvo terapêutico eleito. Caso seja conhecida sua estrutura tridimensional e, principalmente, a do sítio de reconhecimento molecular envolvido, a busca por um ligante seletivo pode envolver diversas estratégias baseadas em sua estrutura, incluindo-se a avaliação de quimiotecas de compostos naturais ou sintéticos, obtidos combinatoriamente ou não,construídas de maneira a assegurarem adequada diversidade estrutural com uso de filtros específicos que permitam anteciparem-se propriedades favoráveis quanto aos fatores farmacocinéticos.
Alternativamente, quando a estrutura do alvo terapêutico eleito não é conhecida, o planejamento molecular do novo protótipo pode ser conduzido a partir da estrutura química de seu substrato natural,inspirando novos análogos-ativos (Figura 1), empregando-se as mesmas estratégias de modificação molecular já mencionadas.

2. Referencial Teórico
BIOISOSTERISMO
O conceito de bioisoterismo refere-se a compostos ou subunidades estruturais de compostos bioativos que apresentam volumes moleculares, formas, distribuições eletrônicas e propriedades físico-químicas semelhantes, capazes de apresentar...
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