Timidina quinase

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Universidade de São Paulo Faculdade de Ciências Farmacêuticas Disciplina de Química Farmacêutica II

Timidina-Quinase


Timidina-quinase (TK)
Enzima que catalisa a conversão de ATP e nucleosídeo a ADP e “nucleosídeo 5'-fosfato”.

Essa fosforilação de nucleosídeos é utilizada na síntese de DNA. Sendo assim, ela está presente em grande quantidade quando há proliferação celular (câncer).Substratos naturais: timidina (DNA), adenosina, guanosina, citidina, uridina (RNA). São nucleosídeos  base nitrogenada + pentose

Ciclo do Vírus

TK Celular x TK Viral
Diferenças entre a TK viral e a celular: peso molecular, alguns aminoácidos Maior afinidade da TK viral (ela consegue fosforilar o fármaco mais rapidamente que a TK celular)
A doença mais comum que utiliza este mecanismo é apor Herpesvirus, como HSV-1 e HSV-2;

Aminoácidos envolvidos: Gln 125, Glu83, Glu225, Tyr101, Tyr172, Arg163, Arg176, Arg222 e His58

Fármacos que atuam na TK

Mecanismo (Aciclovir)
O HN H2N HO N O N N H2N timidina quinase viral P O N O timidina quinase celular HN O N N O timidina quinase celular H2N PP O HN N O N N

O timidina quinase celular H2N PPP O HN N O N N

Aciclovir xLigante natural
P G P P

G C

G C A T 3' OH T A G A T P

P

P

G C G A T OH 3' T A

pentose

T A

OH 3'

DNA template

growing chain

DNA template

growing chain

DNA template

growing chain

P Drug P

P

G C T A A T 3' OH

G C T A Drug A T 3' P OH

P

P

G C T A

chain termination Drug A T

DNA template

growing chain

DNA template

growing chainDNA template

growing chain

Fármacos Escolhidos

Guanosina

Metodologia
• Pesquisa em Artigos e Livros
• Obtenção das estruturas desejadas no PDB e no BindingDB

• Análise das Estruturas através do DSViewer e programas auxiliares
• Análise da Relação entre Propriedades com as ferramentas do Excel • Obtenção das Imagens através de “printscreen” do DSViewer e construção dedesenhos no ChemDraw

Estrutura dos Mais e Menos ativos
Mais Ativos Menos Ativos

Relação entre as propriedades dos substratos da Timidina-quinase

Nome 5275956 5275953 5275947 5275958 5275945 5275944 5275941 5275948 5275950 5275952 6475156 5275949 5275955 5275957 5275954 5275946 5275938 5275943 5275942 18633440 161408 3007762 6320879 6320877 10042793 6320880 389525 6320876 3007760 30077613007765 3007764 15608720 3007766 448110 6320875 44368631 162022 389528 6320878

ic50
0,09 0,1 0,11 0,11 0,11 0,13 0,13 0,14 0,14 0,14 0,19 0,19 0,21 0,28 0,43 0,7 1,2 1,4 2,6 3,3 160000 70000 54000 37000 20400 14000 9800 9000 6300 3900 3500 2700 2500 2200 2150 2000 2000 1600 1600 1500

Peso Molecular 563,997 550,376 529,552 615,507 481,486 511,562 463,496 515,931 549,483 557,584 520,348 495,513531,997 507,567 509,540 497,552 461,523 479,562 476,538 442,304 223,238 356,601 313,363 313,363 339,279 313,363 285,266 300,321 311,225 277,235 301,309 285,309 343,347 271,282 299,336 316,387 411,344 227,228 361,429 285,309

AlogP 98 2,449 3,571 1,784 4,027 2,242 1,611 2,068 2,906 3,182 3,760 2,614 2,728 3,465 3,114 3,214 2,800 2,483 2,627 2,264 2,172 -0,631 2,780 1,607 1,356 1,450 1,559 0,5291,798 3,239 1,567 -0,002 0,917 0,169 0,508 1,150 2,356 1,111 1,119 0,611 0,570

Densidade Doadores Molecular de Lig H 1,456 1,459 1,427 1,517 1,397 1,394 1,360 1,428 1,480 1,376 1,447 1,380 1,422 1,331 1,364 1,391 1,327 1,357 1,332 1,414 1,392 1,571 1,337 1,332 1,556 1,337 1,473 1,377 1,645 1,557 1,413 1,385 1,420 1,416 1,360 1,372 1,532 1,459 1,382 1,386 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 43 3 2 3 2 3 2 3 3 4 2 4 3 3 2 4 3 4 3

Violações de Lipinski 1 1 1 1 0 1 0 1 1 1 1 0 1 1 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

Momento Dipolo 9,329 7,230 8,305 3,293 4,771 8,837 5,922 5,224 7,115 5,616 4,934 3,433 5,906 3,987 4,584 4,753 3,829 4,889 3,830 2,691 3,067 3,222 5,128 3,218 3,013 3,147 4,643 1,724 3,718 3,831 5,971 3,261 5,647 2,918 2,791 2,250 5,778 1,884 4,594...
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