Quinolonas

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INIBIDORES DAS TOPOISOMERASES: Quinolonas

Uma das primeiras quinolonas de uso clínico foi o ácido nalidíxico. As quinolonas mais recentemente introduzidas são, em sua maioria, fluoradas, incluindo o ciprofloxacino, o ofloxacino e o levofloxacino.

INDICAÇÕES

As fluoroquinolonas são amplamente utilizadas no tratamento de infecções urogenitais, respiratórias e gastrintestinais comunscausadas por microrganismos Gram-negativos, incluindo E. coli, Klebsiella pneumoniae, Campylobacter jejuni, Pseudomonas aeruginosa, Neisseria gonorrhoeae e Enterobacter, Salmonella e espécies de Shigella.

RESISTÊNCIA

Tipicamente, as bactérias desenvolveram resistência às quinolonas através de mutações cromossômicas nos genes que codificam as topoisomerases tipo II ou através de alterações naexpressão das purinas e bombas de efluxo das membranas que determinam a concentração de fármaco no interior das bactérias.

EFEITOS ADVERSOS

Os efeitos adversos, que são infreqüentes, podem incluir náusea, vômitos e diarréia.
Consistem principalmente em distúrbios gastrintestinais e em erupções cutâneas. Foi relatada a ocorrência de artropatia em indivíduos jovens. Ocorrem sintomas do SNC -cefaléia, tonteira - e, com menos freqüência, convulsões, que têm sido associadas à patologia do SNC ou ao uso concomitante de teofilina e de antiinflamatório não esteróide.

MECANISMO DE AÇÃO

As quinolonas atuam através da inibição de uma ou de ambas as topoisomerases tipo II procarióticas em bactérias sensíveis, a DNA girase (topoisomerase II) e a topoisomerase IV. As quinolonas inibemprimariamente a DNA girase nos microrganismos Gram-negativos e também inibem a topoisomerase IV nos microrganismos Gram-positivos, como Staphylococcus aureus. No entanto, é utilizada com mais freqüência no tratamento de infecções por microrganismos Gram-negativos.

O mecanismo de ação das quinolonas envolve a subversão da função das topoisomerases tipo II procarióticas. Normalmente, as topoisomerases IIligam-se a ambas as fitas de uma molécula de DNA e as quebram, permitindo que outro fragmento da mesma molécula passe através da quebra do DNA de dupla fita. As quinolonas inibem essas enzimas antes que o segundo segmento de DNA possa passar, estabilizando, assim, a forma do complexo em que houve quebra do polímero do DNA.

As quinolonas, quando presentes em baixas concentrações, inibemreversivelmente as topoisomerases tipo II, sendo a sua ação bacteriostática. Entretanto, quando presentes em altas concentrações — que são rapidamente alcançadas nos pacientes tratados — as quinolonas convertem as topoisomerases em agentes que lesam o DNA ao estimular a dissociação das subunidades da enzima do DNA quebrado. O DNA com dupla quebra não pode ser replicado, e não pode haver transcriçãoatravés dessas quebras. A dissociação da topoisomerase do DNA e/ou a resposta bacteriana à quebra de dupla fita levam finalmente à morte celular. Por conseguinte, as quinolonas em doses terapêuticas são antibióticos bactericidas.

INIBIDORES DA TRANSCRIÇÃO: Derivados da Rifamicina

A rifampicina e seu derivado estrutural, a rifabutina, são dois derivados semi-sintéticos do antibiótico de ocorrêncianatural, a rifamicina B.

INDICAÇÕES

Embora a rifampicina possa ser utilizada para profilaxia da doença meningocócica e tratamento de algumas outras infecções bacterianas, seu principal uso é no tratamento da tuberculose e de outras infecções micobacterianas.

A rifampicina mostra-se particularmente efetiva contra micobactérias que residem em fagossomos, visto que é bactericida parabactérias tanto intracelulares quanto extracelulares. Além disso, a rifampicina aumenta a atividade in vitro da isoniazida, outro fármaco de primeira linha utilizado na terapia de combinação da tuberculose.

RESISTÊNCIA

Como o rápido desenvolvimento de resistência torna a monoterapia da tuberculose não apenas ineficaz mas também contraproducente, a rifampicina é administrada em associação com...
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