Morte celular

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CARACTERÍSTICAS MORFOLÓGICAS DA APOPTOSE

As características morfológicas da apoptose incluem encolhimento celular, condensação da cromatina e fragmentação, formação de bolhas citoplasmáticas e fragmentação em corpos apoptóticos, e fagocitose dos corpos celulares pelas células saudáveis adjacentes e por macrófagos. Sem inflamação é difícil detectar histologicamente a apoptose.CARACTERÍSTICAS BIOQUÍMICAS DA APOPTOSE

- Ocorre a degradação de proteínas por uma família de proteases chamadas de caspases que podem também ativasr DNAses, que degradam o DNA nuclear.

- Clivagem internucleossomal do DNA em fragmentos, em múltiplos de 200 pares de bases nitrogenadas, com a formação característica de bandas de DNA visualizadas pela eletroforese em gel de agarose.

- Alterações damembrana plasmática (p. ex. o "pulo" da fosfatidilserina da camada interna para a mais externa de sua membrana plasmática) permitem o reconhecimento de células apoptóticas para a sua fagocitose.

MECANISMOS DE APOPTOSE

A apoptose é induzida por uma cascata de eventos moleculares que se iniciam de modos distintos, culminando na ativação das caspases. Os mecanismos da apoptose são filogeneticamenteconsevados. De fato, algumas das principais descobertas vieram de estudos envolvendo o nematódeo Caenorhabditis elegans , cujo envolvimento ocorre através de um padrão progamado altamente reprodutível de crescimento celular seguido de morte. Os estudos envolvendo vermes mutantes identificaram genes específicos (genes ced ) que iniciam ou inibem a apoptose.

O processos de apoptose pode serdividido em uma fase de ativação (as caspases tornam-se ativas) e uma fase efetora, na qual as enzimas atuam provocando a morte celular. o início da apoptose ocorre por sinais de duas vias distintas, porém convergentes: a via extrínseca ou iniciada por receptores, e a via intrínseca, ou mitocondrial.

Via extrínseca ou iniciada por receptor: os receptores de morte são membros da família de receptoresdo fator de necrose tumoral (TNF) (p. ex. receptores TNF do tipo 1 e Fas) que contêm um domínio de morte citoplasmático envolvido nas interações proteína-proteína. A reação cruzada com seu ligante faz com que esses receptores se unam para formar um local de ligação para uma proteína adaptadora, que por sua vez, aproxima várias moléculas de caspase-8 inativas. A atividade enzimática de baixo níveldessas pró-caspases cliva e ativa um grupo formado, desencadeando rapidamente uma cascata de ativação de caspases.

Via intrínseca ou mitocondrial: a permeabilidade mitocondrial aumenta e são liberadas moléculas pró-apoptóticas no citoplasma, sem a participação de receptores de morte. Mais de 20 proteínas da família da proteína Bcl-2 têm a função de regular a apoptose; as duas principaisproteínas antiapoptóticas são a Bcl-2 e a Bcl-x. Quando as células são privadas de sinais de sobrevivência ou expostas ao estresse, elas perdem a Bcl-2 e/ou Bcl-x da membrana mitocondrial e são substituídas por membros pró-apoptóticos da família (p. ex. Bak, Bax e Bim). Quando os níveis de Bcl-2/Bcl-x diminuem, a permeabilidade da membrana mitocondrial aumenta, e várias proteínas que podem ativar ascaspases extravasam. Por exemplo, o citocromo c liberado se liga a uma proteína Apaf-1, e esse complexo ativa a caspase-9. A essência da via intrínseca é o equilíbrio entre as moléculas pró-apoptóticas e proteínas que regulam a permeabilidade mitocondrial.

Via efetora: as caspases proteolíticas que medeiam a fase de ativação são altamente conservadas entre as espécies: no termo caspase, o "c"refere-se a uma enzima que possui uma cisteína em seu local ativo e "aspase" refere-se a habilidade dessas enzimas de clivar os resíduos do ácido aspártico. As caspases são divididas em dois grupos básicos - iniciadoras e efetoras-, dependendo da ordem em que são ativadas durante a apoptose. As caspases iniciadoras incluem a caspase-8 e a caspase-9. Várias caspases, incluindo a caspase-3 e a...
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