Leucemias agudas monografia

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  • Publicado : 19 de junho de 2012
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1. INTRODUÇÃO




As neoplasias hematológicas são oriundas de alterações genéticas na célula progenitora do sistema hematopoético. Essas alterações comprometem o padrão de divisão celular, maturação/diferenciação e apoptose, determinando uma proliferação desregulada das células modificadas. Dentre as neoplasias hematológicas destacam-se as leucemias nas suas mais variadas formas.As leucemias são divididas clinica e patologicamente em agudas e crônicas, caracterizadas como resultado do acúmulo de células sanguíneas anormais indiferenciadas ou maduras, respectivamente.


Nas leucemias agudas, o clone leucêmico, por apresentar vantagem proliferativa sobre as células normais, divide-se de forma anárquica e progressiva, podendo atacar a linhagem mielóide oulinfóide, alterando quase sempre o sangue periférico, com o aparecimento de células jovens, denominadas blastos. Diante desse quadro, ocorre a diminuição da imunidade mediada por componentes do sistema linfo-hematopoético afetado. A leucemia aguda é o tipo mais comum de câncer em crianças correspondendo a trinta por cento de todos os casos de câncer infantis (Chan, 2002). Nas últimas décadas, têmsido realizadas inúmeras investigações a fim de identificar os fatores de risco genéticos e ambientais relacionados ao evento leucêmico.


O ácido fólico, vitamina do complexo B, tem importante papel na divisão celular e manutenção da homeostase. Produtos do seu metabolismo participam de processos de metilação, dentre os quais a metilação gênica, além de atuarem na síntese e reparo deDNA, um mecanismo vital para prevenção de rearranjos cromossômicos comuns em quadros leucêmicos.


Em sua rota metabólica, o ácido fólico possui uma importante enzima, a metilenotetrahidrofolato redutase (MTHFR), que converte irreversivelmente o 5,10 metilenotetrahidrofolato (5,10-MTHF) a 5-metiltetrahidrofolato (5-MTHF). O loco gênico da MTHFR apresenta-se polimórfico exibindodiferentes alelos responsáveis pela diminuição da atividade enzimática e conseqüente acúmulo de 5,10-MTHF. A redução da atividade enzimática da MTHFR está associada ao aumento do risco de doenças cardiovasculares, defeitos no tubo neural e desenvolvimento de determinados tipos de câncer (van der Put, et al., 1998; Kim, 1999; Andreassi, et al., 2003). Por outro lado, esta diminuição da atividadeenzimática também está associada a uma melhor síntese e reparo do DNA, devido a um aumento de 5,10-MTHF disponível, prevenindo possíveis rearranjos cromossômicos, que estão intimamente associados a neoplasias hematológicas.


Polimorfismos representados por locos que codificam a síntese de outras enzimas envolvidas no metabolismo dos folatos também podem conduzir a alteraçõesmetabólicas significativas.


A timidilato sintase (TS) é a enzima que atua na conversão de desoxiuridilato monofosfato (dUMP) a desoxitimidilato monofosfato (dTMP) utilizando, para tanto, o 5,10-MTHF. Esta conversão está envolvida com a síntese de purinas e conseqüente síntese de DNA. Uma seqüência de repetições em tandem foi identificada na região promotora do gene TS. Está seqüênciaapresenta-se polimórfica nas populações em geral e está associada, a uma maior disponibilidade da enzima para a conversão de dUMP a dTMP. O aumento na síntese de dTMP poderá prevenir a incorporação inadequada de uracil ao DNA evitando, desta forma, quebras e rearranjos cromossômicos, durante o processo de reparo.


O estudo dos polimorfismos dos genes MTHFR e TS visa contribuir para aidentificação de potenciais fatores de susceptibilidade gênica para o desenvolvimento do câncer. Um maior conhecimento destes marcadores possibilitará um melhor entendimento dos mecanismos de metilação, síntese e reparo do DNA. Além disso, poderá ajudar no esclarecimento dos mecanismos que conduzem a rearranjos cromossômicos, um dos fatores determinantes da leucemogênese.









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