Inibidores de protease

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INIBIDORES DE PROTEASE

- Histórico da descoberta do fármaco e as principais industrias farmacêuticas que comercializam.
A Síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS), pode ser considerada uma das doenças mais desafiadoras aos profissionais de saúde, tendo como agente etiológico o retrovírus HIV. Desde os primeiros relatos da síndrome de imunodeficiência adquirida (AIDS) em 1981 (Gottlieb etal., 1981; Masur el al.. 1981), a grande maioria dos casos em todo o mundo tem sido causada pelo HIV-1. Outro retrovirus, o HIV-2, representa uma causa prevalente de AIDS na Africa Ocidental.1 No mundo inteiro, estima-se que 33,4 milhões de pessoas (32,2 milhões de adultos e 1,2 milhões de crianças com menos de 15 anos) estão vivendo com HIV/AIDS. No Brasil, de 1980 até agosto de 1998, foramassinalados 140.362 casos de AIDS, com 71.733 óbitos conhecidos (Ministério da Saúde-Brasil, 1999). Através de inquéritos sorológicos feitos pelo Ministério da Saúde estima-se a existência de 536.000 pacientes infectados pelo HIV em nosso país.2
A descoberta muito rápida de agentes anti-retrovirais eficazes foi possível graças a programas de desenvolvimento de fármacos já estabelecidos para outrasdoenças, incluindo câncer, hipertensão e outras infecções virais.1
Mesmo não possuindo ainda uma “cura” conhecida, com o passar dos anos um melhor conhecimento sobre a síndrome possibilitou que fossem criados medicamentos cada vez mais eficazes no intuito de conter a replicação do vírus, e assim reduzir a morbidade e mortalidade causadas pela AIDS.
O principal esquema terapêutico utilizado, o“coquetel”, consiste em uma abordagem administrando múltiplos fármacos sucessivamente, podendo ser da mesma classe ou de classes diferentes. Dentro das classes de antiretrovirais temos os principais: Inibidores nucleosídicos da transcriptase reversa, Inibidores não nucleosídicos da transcriptase reversa, Inibidores da protease e Inibidores de fusão.

Inibidores de Protease
O primeiro protótipo deinibidor de HIV protease foi o produto de fermentação microbiológica pepstatina3, um inibidor conhecido de proteases aspárticas como a pepsina.
Diversos inibidores de HIV protease foram desenvolvidos posteriormente utilizando grupamentos como hidroxietileno, diidroxietileno ou difluorocetonas, entre outros, como isósteros de amida4. O isóstero não hidrolizável de amida mais simples, a amidareduzida (alquil amina), não demonstrou ser um grupamento adequado para inibidores de HIV PR5. Como para outras proteases aspárticas, a configuração absoluta das hidroxilas é fundamental para a atividade inibitória da HIV PR.
O desenvolvimento do saquinavir pelo grupo Hoffmann-La Roche5, o primeiro inibidor de HIV PR aprovado, baseou-se na utilização do grupamento hidroxietileno e na especificidadeda HIV PR por ligações Phe-Pro e Tyr-Pro. Estudos enzimáticos permitiram concluir que a configuração R inesperada para o grupamento hidroxietileno era a mais adequada para a atividade biológica, assim como o comprimento mínimo do isóstero era de três resíduos de amino ácidos em direção ao N-terminal e dois amino ácidos em direção ao C-terminal. O aumento mais significativo na potência farmacológicafoi alcançado pela substituição da prolina por (S,S,S)decaidroisoquinolina-3-carbonil (DIQ). O composto resultante, Ro 31-8959 mostrou uma alta seletividade, inibindo menos de 50% das proteases aspárticas humanas. O composto foi posteriormente submetido a testes clínicos e aprovado pelo FDA em 1995.
Em 1994, pesquisadores da Abbott identificaram o composto A-80987 que, embora com boa potênciainibidora de protease e moderada biodisponibilidade oral, apresentava tempo de meia-vida curto, uma limitação comum a muitos peptidomiméticos6. Após a observação de que este composto era metabolizado e eliminado primariamente através de N-oxidação dos grupos piridinas, os esforços concentraram-se na tentativa de reduzir a taxa de metabolismo, combinada com melhor atividade anti-HIV5.
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