Estatinas

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  • Publicado : 18 de abril de 2013
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INTRODUÇÃO

A hiperlipidemia (hipercolesterolemia) é uma das grandes causas de aterosclerose e doenças associadas, como a coronariopatia, doença vascular cerebral isquêmica e doença vascular periférica. Juntamente com os baixos níveis de colesterol de HDL[1], é a principal causa de aumento do risco de aterosclerose, além de muitos fatores como distúrbios genéticos, estilo de vida sedentário,alto consumo de gorduras e colesterol. Na hipercolesterolemia genética, o indivíduo possui defeito no receptor de LDL; este não pode ser captado e se acumula no sangue, a síntese endógena de colesterol continua, já que o colesterol extracelular não consegue entrar na célula para regular a síntese.
A aterosclerose é uma doença caracterizada pela obstrução vascular por placas ateroscleróticas,formadas por colesterol em excesso no organismo que acabam se associando a outros fatores como proteínas fibrosas, plaquetas, restos celulares e calcificações. A oclusão das artérias coronárias pode causar falência cardíaca, e na maioria dos casos, levar à morte. De todas as doenças associadas à aterosclerose, a cardiopatia é a que têm maior incidência de óbitos. Os principais fatores de risco paracardiopatias é elevação no colesterol de LDL, redução de colesterol de HDL, tabagismo, hipertensão, diabetes melito tipo 2, idade avançada e histórico familiar da doença. O controle do estilo de vida possui efeito positivo na redução do risco de doença aterosclerótica. Quando os níveis de colesterol estão abaixo de 160mg/dL, o risco para a doença é altamente atenuado, mesmo na presença de outrosfatores de risco, o que leva à hipótese de que o colesterol em grande quantidade é essencial para desenvolvimento da aterosclerose.

ESTATINAS


Função

Além do controle dos fatores de risco e mudanças em hábitos prejudiciais, desenvolveu-se uma terapia farmacológica especializada no controle dos níveis de colesterol: a utilização de estatinas, mais eficientes e tolerados nessetratamento. As estatinas são inibidores competitivos de 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A redutase (HMG-CoA redutase), que na biossíntese de colesterol catalisa irreversivelmente a etapa de conversão do HMG-CoA em mevalonato, sendo o principal local de regulação dessa via.


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Figura 1 – Esquema da biossíntese do colesterol e transformação do colesterol intracelular e extracelular em ésteres decolesterila.

Estrutura das Estatinas

As estatinas possuem um grupamento lateral semelhante à HMG-CoA. Existem sete tipos de estatinas: sinvastatina, pravastatina, lovastatina, mevastatina, fluvastatina, atorvastatina e rosuvastatina. Como exemplos de estatinas, usaremos a atorvastatina, a lovastatina e a sinvastatina.

[pic]Figura 2 – Estrutura da Atorvastatina
[pic]Figura 3 – Estruturada Lovastatina
[pic]Figura 4 – Estrutura da Sinvastatina

A lovastatina e a sinvastatina possuem um anel de hexaidronaftaleno, com um grupamento metil no carbono 3; a lovastatina ainda difere tendo uma cadeia lateral de éster metilbutirato e a sinvastatina, um éster dimetilbutirato. A atorvastatina possui uma cadeia lateral de ácido heptanóico, formando um análogo da cadeia dointermediário de HMG-CoA. Pela capacidade das estatinas de mimetizarem a estrutura da HMG-CoA, há a inibição competitiva reversível do substrato da enzima redutase.


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Figura 5 – Reação catalisada pela HMG-CoA redutase.


Funcionamento e Relação com Aterosclerose

Ao reduzir a conversão de HMG-CoA em mevalonato, inibindo a etapa limitante da velocidade de biossíntese, asestatinas exercem seu efeito principal – reduzir os níveis de LDL no sangue.
Ao inibir essa síntese hepática de colesterol, há o aumento da expressão do gene receptor de LDL. Por ter menos LDL no sangue, as SREBP[2] na membrana são clivadas e transportadas ao núcleo da célula; os fatores de transcrição ligam-se ao elemento de resposta ao gene do receptor do LDL, aumentando a transcrição e a síntese...
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