ESTATINAS

Disponível somente no TrabalhosFeitos
  • Páginas : 6 (1372 palavras )
  • Download(s) : 0
  • Publicado : 10 de março de 2014
Ler documento completo
Amostra do texto
ESTATINAS
A história das estatinas se inicia, em 1976, no Japão quando o microbiologista Dr Akira Endo, dos laboratórios Sankyo Co., buscando substâncias potencialmente antibióticas, isola do fungo Penicillium citrinum um derivado policetídeo (ML236B, Figura), que denominou compactina. Este produto natural apresentava em sua estrutura, características terpênicas com um esqueletodecalínico multi-substituído com quatro dos seus sete centros estereogênicos. Embora com alguma propriedade antibiótica identificada por Endo e seu grupo de pesquisas, este terpeno foi reconhecido pela presença da função delta-lactona-beta-hidroxilada, como capaz de mimetizar o intermediário envolvido na redução de HMGCo-A promovida pela HMGCo-AR em sua forma acíclica. Em 1979, ensaios in vivo em cãesindicaram a redução do colesterol e a capacidade de inibir a enzima desejada com valor de Ki = 1,4 nM, comportando-se como inibidor competitivo de maior afinidade que o substrato natural. Estes promissores resultados na busca de um novo fármaco antilipêmico, confirmaram o acerto de Endo ao reconhecer a similaridade molecular entre a compactina e o substrato enzimático da HMGCo-AR. A descoberta desteinibidor natural incentivou diversos laboratórios de pesquisa a dedicarem esforços na busca de outras substâncias ativas sobre a HMGCo-AR, sendo objeto de amplos estudos nos laboratórios da Beecham Pharmaceuticals, em Londres e na Merck Sharp Dohme (MSD), Rahway, New Jersey, EUA. Neste mesmo ano, pesquisadores da MSD, isolaram de outra fonte natural (Aspergillus terreus) um terpeno denominadomevilonina, posteriormente chamada lovastatina, como um alfa-homólogo em C-3 da compactina original de Endo. A compactina e lovastatina foram os compostos-protótipos na descoberta de outros HMGCo-AR inibidores (HMGCo-ARi). O derivado decalínico da MSD apresentava uma desvantagem estrutural em relação ao composto original de Endo. O sistema decaliníco da lovastatina possuía um centro estereogênico amais, exatamente referente ao grupamento metila em C-3. Estudos sobre a relação entre a estrutura química e a atividade inibidora de HMGCo-AR nestes derivados decalínicos, indicaram, inicialmente, que a introdução de um novo grupamento metila na cadeia lateral em C-1, abolindo sua quiralidade e, portanto, favorecendo sua síntese, mantinha a atividade do produto natural. A forma aberta da lactona dalovastatina apresentava maior afinidade pelo alvo terapêutico (Ki = 0,6 nM), sendo mais ativa que a forma lactônica e corroborando a hipótese de similaridade molecular entre essas sub-unidades estruturais ao nível do sítio de reconhecimento da HMGCo-AR, enquanto que, ao mesmo tempo, atribuía caráter farmacofórico para esta sub-unidade estrutural oxigenada presente nestas substâncias. Estesresultados orientaram, em 1982, a realização dos primeiros ensaios clínicos com uma estatina, indicando significativa redução do LDL-C, com excelentes benefícios terapêuticos para os pacientes estudados. Em 1987, a agência regulatória norte-americana Food and Drug Adminstration (FDA) aprova a simvastatina (Zocor®), análogo sintético da lovastatina, três vezes mais potente, representando singela, masastuta, simplificação molecular deste produto natural, visto que o centro esterogênico presente na cadeia de C-1 foi excluído. A simvastatina da MSD foi fruto de contínuos esforços de pesquisa da equipe comandada por Arthur A. Patchett e ingressou no mercado como o primeiro fármaco sintético atuando como inibidor de HMGCo-AR.
Nesta época o principal metabólito ativo da compactina foi identificadonos laboratórios Sankyo do Japão, como sendo o derivado onde a função delta-lactona-beta-hidroxilada foi hidrolizada por esterases. Ensaios com este metabólito, o ácido-hidroxilado, denominado pravastatina demonstraram sua potente atividade inibidora de HMGCo-AR, sendo posteriormente lançada no mercado com as denominações de PravacholÒ e MevalotinaÒ, que foram as primeiras estatinas com a...