Coeficiente de Partição

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aandrico@ifsc.usp.br
LIPOFILIA

A lipofilia de um composto é comumente estimada usando Log
P
a partir da
partição de um sistema octanol/água

A lipofilia é uma das propriedades mais
importantes relacionadas a ADME e
a atividade biológica

A lipofilia está diretamente correlacionada com muitas outras
propriedades, tais como solubilidade, permeabilidade, metabolismo,
toxicidade,biodisponibilidade, etc
LIPOFILIA

DEFINIÇÃO
A lipofilia é a tendência de um composto
dissolver (particionar) em uma fase
apolar frente a uma fase aquosa
COEFICIENTE DE PARTIÇÃO
COEFICIENTE DE PARTIÇÃO
COEFICIENTE DE PARTIÇÃO

Log
P

O log do coeficiente de partição* pode ser determinado através da
partição de um composto entre dois líquidos imiscíveis, sendo uma fase
orgânica(octanol) e uma fase aquosa em um pH onde as moléculas
encontram-se na forma neutra
EFEITOS DA LIPOFILIA

Para alcançar uma melhor permeabilidade, deve-se ter um valor de log P
moderado (usualmente entre 0 e 3)

Nesta faixa, é provável que exista um bom balanço entre permeabilidade e
solubilidade
Gráfico ilustrativo de como o Log
P
pode afetar a biodisponibilidade oral de série decompostos
Hidrofílico
Hidrofóbico
Fármacos
COEFICIENTE DE PARTIÇÃO
COEFICIENTE DE DISTRIBUIÇÃO

Log
D

O log do coeficiente de distribuição
pode ser determinado através da
partição de um composto entre dois líquidos imiscíveis, sendo uma fase
orgânica (octanol) em um pH específico. Um
COEFICIENTE DE DISTRIBUIÇÃO

Log D
7,4
< 1: Boa solubilidade, mas baixa absorção, devido a baixapermeabilidade. Os compostos tendem a apresentar alta eliminação renal.

1 < Log D
7,4
< 3: É a faixa considerada ideal. Os compostos geralmente têm
boa absorção intestinal, devido a um bom balanço entre solubilidade e
permeabilidade. O metabolismo também é favorecido, devido a baixa ligação
às enzimas metabólicas.

3 < Log D
7,4
< 5: Os compostos apresentam boa permeabilidade, mas aabsorção não é significativa, devido a
baixa solubilidade. Os metabolismo é
mais expressivo nesta faixa, devido
a maior ligação às enzimas metabólicas.

Log D
7,4
> 5: Nesta faixa, os compostos apresentam baixa absorção e
biodisponibilidade, devido a baixa so
lubilidade. O metabolismo é alto em
função da alta afinidade por enzimas metabólicas.
COEFICIENTE DE DISTRIBUIÇÃO
Impacto doLog D
7,4
em Propriedades Fármaco-Similar
Impacto em Propriedades
Fármaco-Similar
Impacto
in vivo
Solubilidade alta
Permeabilidade baixa
Metabolismo baixo
Solubilidade moderada
Permeabilidade moderada
Metabolismo baixo
Solubilidade baixa
Permeabilidade alta
Metabolismo moderado ou alto
Solubilidade baixa
Permeabilidade alta
Metabolismo alto
Volume de distribuição baixo
Absorçãooral desfavorável
Eliminação renal alta
Biodisponibilidade oral moderada ou
baixa
Absorção oral variável
Volume de distribuição favorável
Absorção oral favorável
Volume de distribuição alto
Absorção oral desfavorável
COEFICIENTE DE DISTRIBUIÇÃO
hidrofílico
hidrofílico
hidrofílico
lipofílico
lipofílico
CLORANFENICOL

Medida da lipofilia de um substituinte em relação ao
hidrogênio•
Valores tabelados para substituintes aromáticos e
alifáticos

Medida experimental pela comparação com o log P do
composto original
CONSTANTE HIDROFÓBICA DO SUBSTITUINTE

Exemplo:

Valores positivos implicam em substituintes mais
hidrofóbicos do que o H

Valores negativos implicam em substituintes menos
hidrofóbicos do que o H
Benzeno
(Log
P
= 2,13)
Clorobenzeno
(Log
P= 2,84)
Benzamida
(Log
P
= 0,64)
Cl
C
O
N
H
2

Cl
= 0,71

CONH
= -1,49
2
CONSTANTE HIDROFÓBICA DO SUBSTITUINTE

O valor de p é somente válido para compostos
relacionados estruturalmente

É possível calcular log
P
usando valores de p

P
é uma medida da lipofilia total da molécula


identifica regiões específicas da molécula que podem
interagir com regiões...
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