Alosteria

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Resumo ALOSTERIA

1. Alosteria

As enzimas reguladas por moduladores ligados a sítio(s) adicional(is) e que sofrem mudanças conformacionais não-covalentes são denominadas alostéricas. São encontradas em quase todas as vias metabólicas e geralmente está catalisando uma reação irreversível localizada no início da via. A sua estrutura são oligoméricas, i.e., compostas de varias cadeiaspolipeptídicas, cada uma com uma forma estrutural ativa. A afinidade da ligação enzima-substrato das enzimas alostéricas é modificada por ligantes denominados efetores ou moduladores alostéricos, unidos reversível e não−covalentemente a locais específicos da estrutura tridimensional protéica e nominados sítios alostéricos, que são diferentes e distantes dos sítios ativos específicos para ossubstratos. Os efetores são pequenas moléculas orgânicas, por exemplo, o ATP (trifosfato de adenosina), proteínas de baixo peso molecular, substratos ou produtos da reação. A maioria das enzimas sujeitas a esses efeitos são decisivas na regulação do metabolismo intermediário.
Os efetores podem ser:
• Efetor alostérico positivo – aumenta a afinidade da enzima pelo substrato e, assim, eleva a velocidadeda reação.
• Efetor alostérico negativo – reduz a afinidade da enzima pelo substrato e, assim, diminui a velocidade da reação.
Na maioria das vias metabólicas é comum que o produto final atue como modulador/efetor alostérico negativo da enzima que catalisa as primeiras reações da via. Portanto quando a concentração deste produto fica aumentada ele vai agir como um inibidor alostérico, diminuindoa velocidade da via e a sua própria produção. Caso o produto final comece a ser consumido e consequentemente sua concentração diminua ele vai deixar de inibir a via, fazendo com isso que a via tenha sua velocidade aumentada. Este mecanismo é um exemplo modelo muito comum de regulação alostérica: a inibição por "feed-back" (retroalimentação), onde o próprio produto da reação atua como modulador daenzima que a catalisa.
A maioria das enzimas alostéricas é oligomérica; ou seja, são compostas de várias subunidades polipeptídicas, cada uma com um sítio ativo. Em algumas enzimas, o sítio alostérico e o sítio ativo estão localizados na mesma subunidade (ex.: piruvato−carboxilase); em outras, estão localizados em subunidades diferentes (ex.: aspartato−carbamoiltransferase). Em conseqüência danatureza oligomérica das enzimas alostéricas, a ligação do substrato a uma subunidade pode afetar a ligação de outras moléculas de substrato aos outros sítios ativos. A interação estabelecida entre os sítios ativos é evidenciada pela cinética da catálise: o gráfico de Vo versus a concentração de substrato [S] é uma curva sigmóide, em lugar da curva hiperbólica de Michaelis−Menten (Figura 1).Figura 1 – Velocidade inicial da reação versus a concentração de substrato para enzimas alostéricas comparadas com enzimas não-alostéricas.

Cooperatividade é a influência que a união de um ligante a uma protômero tem sobre a união de ligante a outro protômero numa proteína oligomérica. Quanto a cooperatividade as reações podem ser:
• Positivamente cooperativa onde a ligação do primeiro substratoaumenta a afinidade de substratos adicionais por outros sítios ativos.
• Negativamente cooperativa em que a ligação do primeiro substrato reduz a afinidade por substratos adicionais.
As enzimas alostéricas podem exercer diferentes efeitos:
• Interações homotrópicas. A união do ligante a um protômero pode afetar a união de ligantes aos outros protômeros do oligômero.
• Interaçõesheterotrópicas. É o efeito de um ligante sobre a ligação de um ligante diferente; o efeito pode ser tanto positivo como negativo.
Algumas enzimas alostéricas têm dois ou mais efetores e podem ser reguladas por efetores positivos e negativos que poderão estar presentes em diferentes concentrações (Figura 2).

Figura 2 - Modelos de sistemas de enzimas alostéricas. (a) Modelo de uma enzima monomérica. A...
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