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1. INTRODUÇÃO

A terapia gênica é o tratamento de doenças baseado na transferência de material genético. Em sua forma mais simples ,a terapia gênica consiste na inserção de genes funcionais em células com genes defeituosos,para substituir ou complementar esses genes causadores de doenças.A maioria das tentativas clínicas de terapia gênica atualmente em curso,são para o tratamento de doençasadquiridas ,como SIDA (Síndrome da imunodeficiência adquirida),neoplasias malignas e doenças cardiovasculares,mais do que para doenças hereditárias (DANI,S.U. 2000) .As estratégias de terapia gênica podem ser direcionadas para três finalidades:recuperação da atividade gênica perdida por mutação;aumento de atividade dos genes ativos;introdução de uma nova atividade gênica.O gene terapêutico pode sertransferido ao organismo por meio de um vetor,que será administrado diretamente a um tecido ou na circulação,e a abordagem é denominada terapia gênica in vivo.Os vetores adenoviral e plasmidial são utilizados preferencialmente para o tratamento de isquemias em razão da sua capacidade de transferência gênica in vivo (ULRICH,H. et al 2008).A palavra vetor ,que deriva do latim vector (“aquele quecarrega,entrega”)define o agente que constitui ou contém os genes a serem transferidos e expressos em uma célula receptora (DANI,S.U. 2000).A infecção viral é um processo que leva à transferência de genes virais para as células hospedeiras.É uma etapa essencial para a sobrevivência do vírus ,os quais são organismos deficientes e dependentes da maquinaria de replicação,transcrição e tradução para asua propagação. Portanto,aproveitar o sistema de infecção viral para transdução das células de mamíferos é uma estratégia eficiente e bem menos invasiva de transferência gênica (ULRICH,H. et al 2008) .
Adenovírus recombinantes são usados para uma variedade de propósitos ,incluindo transferência gênica in vitro,vacinação in vivo e terapia gênica.Muitos fatores da biologia do adenovírus tem tornadoesses vetores virais a escolha para certos tipos de aplicações.Por exemplo, os adenovírus transferem genes para um largo espectro de células distintas,e a transferência gênica não é dependente de divisão celular.Adicionalmente ,altos títulos de vírus e altos níveis de expressão do transgene,geralmente, podem ser obtidos.Décadas de estudo da biologia do adenovírus tem resultado num quadro detalhadodo ciclo de vida viral e as funções da maioria das proteínas virais .O genoma do adenovírus humano mais comum (adenovírus tipo 5),consiste em uma molécula de DNA (desoxyribonucleic acid) dupla fita,linear e com 36 Kb(kilo-bases) (HE,T.C. et al 1998) . A estrutura genômica dos adenovírus é mais complexa que a dos retrovírus.O genoma adenoviral codifica aproximadamente 15 proteínas .A expressãogênica viral ocorre de uma maneira ordenada e é dirigida,em grande parte, pelos genes E1A e E1B,localizados na porção5’ do genoma adenoviral.Esses genes possuem funções de transativação para a transcrição de vários genes virais a da célula hospedeira.Como estes genes da região E1 estão envolvidos na replicação dos adenovírus,sua remoção torna os vírus incompetentes para a replicação ou“defectivos”.A remoção também cria espaço para a inserção de um gene de interesse terapêutico .A região E3,cujo produto está envolvido na habilidade do vírus em escapar do sistema imunológico do organismo hospedeiro,também pode ser substituída por DNA exógeno (DANI,S.U. 2000).A região E4 é localizada no final direito do genoma viral,e codifica uma variedade de genes e produtos gênicos que são essenciais parareplicação do DNA viral,expressão gênica e reunião de partículas virais.A modificação da região E4 e remoção dos produtos virais que têm um efeito negativo na terapia gênica quando presentes ,são altamente desejados.Tem sido promissora a tentativa de modificar a região E4,por deletar o E4 inteiro ou introduzir alterações dentro das regiões do gene E4 para minimizar imunogenicidade ,eliminar...
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